29.02.2012
116.2.-RARE DISEASES IN FORENSIC PATHOLOGY.
MUCOVISCIDOSIS: REPORT OF A FATAL CASE.
HISTOPATHOLOGICAL FINDINGS.
Prof. Garfia.A
Definition
Definition
An autosomal recessive genetic disease of the exocrine glands. It is caused by mutations in the gene encoding the Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator expressed in several organs including the Lung, the Páncreas, the Biliary System, and the Sweet Glands.
Cystic fibrosis is characterized by epithelial secretory disfunction with ductal obstruction resulting in airway obstruction, chronic respiratory infections, pancreatic exocrine
obstruction with insufficiency, maldigestion, salt depletion, and
heat postration.
Cystic fibrosis is characterized by epithelial secretory disfunction with ductal obstruction resulting in airway obstruction, chronic respiratory infections, pancreatic exocrine
obstruction with insufficiency, maldigestion, salt depletion, and
heat postration.
Sinonimia:
Mucoviscidosis.
Mukoviszidose.
Pankreasfibrose zystische.
Zystische Pankreasfibrose.
FIBROSIS QUÍSTICA (MUCOVISCIDOSIS). HALLAZGOS HISTOPATOLÓGICOS EN UN CASO FATAL.
Prof.Garfia.A
La fibrosis quística (FQ) es un trastorno genético caracterizado por la producción de sudor con un alto contenido en sales y por la producción de secreciones mucosas que poseen una viscosidad anormal. Es el trastorno genético más común entre los niños caucásicos. La incidencia es variable: es mucho menos común en las poblaciones asiáticas y africanas que entre las europeas y norteamericanas, con variaciones dentro de cada país. Se desconoce la prevalencia exacta en Europa, pero se estima que se sitúa entre 1/8.000 y 1/10.000 individuos. Es una enfermedad crónica y progresiva que suele aparecer durante la infancia temprana o, más raramente, en el nacimiento (íleo meconial). Aunque cualquier órgano puede verse afectado las principales manifestaciones clínicas afectan al aparato respiratorio (bronquitis crónicas), al páncreas, (insuficiencia pancreática, diabetes del adolescente y, ocasionalmente, pancreatitis) y, más raramente, al intestino (obstrucción estercorácea) o al hígado (cirrosis). La forma más común de FQ se asocia a síntomas respiratorios, a problemas digestivos (esteatorrea y/o estreñimiento) y a determinadas anomalías del crecimiento póndero-estatural. La mortalidad y la morbilidad dependen del grado de afectación broncopulmonar. La esterilidad masculina es un síntoma frecuente. Clínicamente, también se han comunicado formas tardías, que generalmente son de gravedad intermedia o monosintomáticas. La FQ se caracteriza, molecularmente, por alteraciones en la proteína CFTR que juega un papel muy importante en la regulación del flujo hidroelectrolítico trasmembrana. Estas alteraciones provocan cambios en las características de las secreciones exocrinas. La ausencia de una proteína CFTR funcional a nivel de la membrana de la célula epitelial provoca la producción de un sudor con alto contenido en sales y de secreciones mucosas que poseen una viscosidad anormal (lo cual provoca éstasis, obstrucción e infecciones bronquiales).
La FQ es una enfermedad genética, hereditaria, autosómica recesiva, causada por mutaciones en el gen CFTR (cromosoma 7). Se han identificado más de 1250 mutaciones. Un 70% de los casos están causados por el alelo F508, mientras que otras 30 mutaciones explicarían otro 20% más. No existe una clara correlación entre el fenotipo y el genotipo. Además de la heterogeneidad alélica y de la ocurrencia de mutaciones múltiples, en el mismo gen, una gama muy amplia de factores puede influir en el fenotipo, incluyendo el ambiente y otros genes modificantes de la enfermedad. El diagnóstico se sospecha por los resultados de la prueba del sudor (concentración de cloruros excesiva por encima de 60 mmol/L) y se confirma con la identificación de alguna mutación del gen CFTR. El diagnóstico neonatal mediante cribado está disponible desde hace ya algunos años lo que ha permitido diagnosticar hasta un 95% de los casos.
Está formalmente indicado el consejo genético a las parejas con mutaciones en heterocigosis (identificadas tras el nacimiento de un primer niño con FQ, por antecedentes familiares de la enfermedad o tras la detección al nacer de una mutación heterocigótica del recién nacido). Las pruebas prenatales se realizan mediante el análisis de mutaciones sobre muestras de vellosidades placentarias obtenidas durante la octava semana de gestación. El tratamiento de la FQ sigue siendo sintomático, mediante drenaje bronquial, antibióticos para las infecciones respiratorias, enzimas pancreáticos, y administración de vitaminas y de suplementos calóricos para el tratamiento de los problemas digestivos y nutricionales. Estos tratamientos han mejorado muchísimo el pronóstico de vida de estos pacientes. En la actualidad, la media de vida sobrepasa los 35 años, y la esperanza de vida es de 40. El tratamiento sintomático deberá mejorar en los próximos años gracias al desarrollo de tratamientos etiológicos, pruebas neonatales para el diagnóstico precoz y creación de Centros de Referencia.
Bibliografía.-
1.-Bellon, G. www.orpha.net.
2.-Asociación Andaluza de Fibrosis Quística*. Sede Central. C/Bami, 7. 41013 Sevilla. Tlf. 954705705. Fax 954705706.
E-mail: info@fqandalucia.org.
www.fqandalucia.org.
*Integrada en la Federación Española de Fibrosis Quística, la Confederación Andaluza de Minusválidos Físicos (CANF), y la Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER).
Noticia aparecida en el Diario de Sevilla el sábado 21 de Abril de 2012.
La FQ es una enfermedad genética, hereditaria, autosómica recesiva, causada por mutaciones en el gen CFTR (cromosoma 7). Se han identificado más de 1250 mutaciones. Un 70% de los casos están causados por el alelo F508, mientras que otras 30 mutaciones explicarían otro 20% más. No existe una clara correlación entre el fenotipo y el genotipo. Además de la heterogeneidad alélica y de la ocurrencia de mutaciones múltiples, en el mismo gen, una gama muy amplia de factores puede influir en el fenotipo, incluyendo el ambiente y otros genes modificantes de la enfermedad. El diagnóstico se sospecha por los resultados de la prueba del sudor (concentración de cloruros excesiva por encima de 60 mmol/L) y se confirma con la identificación de alguna mutación del gen CFTR. El diagnóstico neonatal mediante cribado está disponible desde hace ya algunos años lo que ha permitido diagnosticar hasta un 95% de los casos.
Está formalmente indicado el consejo genético a las parejas con mutaciones en heterocigosis (identificadas tras el nacimiento de un primer niño con FQ, por antecedentes familiares de la enfermedad o tras la detección al nacer de una mutación heterocigótica del recién nacido). Las pruebas prenatales se realizan mediante el análisis de mutaciones sobre muestras de vellosidades placentarias obtenidas durante la octava semana de gestación. El tratamiento de la FQ sigue siendo sintomático, mediante drenaje bronquial, antibióticos para las infecciones respiratorias, enzimas pancreáticos, y administración de vitaminas y de suplementos calóricos para el tratamiento de los problemas digestivos y nutricionales. Estos tratamientos han mejorado muchísimo el pronóstico de vida de estos pacientes. En la actualidad, la media de vida sobrepasa los 35 años, y la esperanza de vida es de 40. El tratamiento sintomático deberá mejorar en los próximos años gracias al desarrollo de tratamientos etiológicos, pruebas neonatales para el diagnóstico precoz y creación de Centros de Referencia.
Bibliografía.-
1.-Bellon, G. www.orpha.net.
2.-Asociación Andaluza de Fibrosis Quística*. Sede Central. C/Bami, 7. 41013 Sevilla. Tlf. 954705705. Fax 954705706.
E-mail: info@fqandalucia.org.
www.fqandalucia.org.
*Integrada en la Federación Española de Fibrosis Quística, la Confederación Andaluza de Minusválidos Físicos (CANF), y la Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER).
Noticia aparecida en el Diario de Sevilla el sábado 21 de Abril de 2012.
Portada del tríptico publicado por la AAFQ de Sevilla, el día 25 de Abril de año 2012.
Prevalencia
Según los datos proporcionados por la AAFQ, la prevalencia de personas afectadas por la enfermedad en Andalucía, en febrero de 2011, y según el Registro Andaluz de Enfermedades Raras, era la siguiente:
Número de casos totales confirmados con asistencia en el SSPA........................540
Casos por sexo
Hombres....................................263
Mujeres.....................................277
Edad Media del nº total de casos........................25 años
Edad Media por sexo
Hombres..................................23
Mujeres...................................28
Casos por provincia de Residencia
Almería..........41
Cádiz..............79
Córdoba.........46
Granada.........57
Huelva........... 25
Jaén................45
Córdoba........ .99
Sevilla...........133
Sin especificar...............1
Casos con residencia fuera de Andalucía........14
Estimaciones
1 de cada 5.000 recién nacidos vivos será una persona con Fibrosis Quística.
1 de cada 35 personas es portadora del gen de la Fibrosis Quística.
Prevalencia a nivel europeo
La prevalencia de la enfermedad varía entre los distintos países, siendo la media en Europa de 1-5/10.000 individuos. Se estima, así mismo, una frecuencia de portadores sanos de 1/20-37 individuos. En España, gracias a la progresiva implantación de los programas de cribado neonatal en distintas comunidades, se está reconociendo una incidencia inferior a la estimada con anterioridad, siendo en 2.011, de una persona con FQ de cada 4.500-5.000 en función de la Comunidad Autónoma.
Existen más de 3000 personas diagnosticadas de FQ en España, de las cuales algo más de medio millar residen en Andalucía (
Descripción del caso
Se trataba de un varón, de 13 años de edad, que presentó un cuadro de vómitos, de 48 horas de evolución, acompañado de fiebre de más de 40º.
Antecedentes personales
Había sido diagnosticado de FQ durante el primer año de vida.
Causa de la muerte
En el Hospital de Referencia donde fue ingresado se emitió un diagnóstico de muerte debida a meningitis meningocócica y sepsis.
Hallazgos de Autopsia
Corazón
Pesaba 290 g (peso aproximado 240 g, para la edad), y presentaba hipertrofia biventricular (VD: 0.7-1.0 cm; VI: 2.0 cm, de tipo concéntrico), con dilatación de ambas cavidades (cor-pulmonale). Las arterias coronarias presentaban una hiperplasia de la capa íntima, de grado mínimo a ligero, y se detectaron depósitos focales de material amorfo, subintimales, no identificados.
Pulmones
A la inspección, los pulmones presentaban áreas irregulares de colapso (atelectasia) y enfisema y, al corte, el parénquima pulmonar rezumaba abundante líquido de edema a la expresión ligera. Existían, además, numerosos focos de hemorragia pulmonar de distribución geográfica.
Fig.1.-Corte microscópico de pulmón a pequeño aumento.
Las alteraciones pulmonares son muy variables pero todas ellas dependen de la producción de moco espeso y de cambios epiteliales metaplásicos del epitelio bronquial y bronquiolar.
En este corte panorámico de pulmón se distinguen dos bronquiolos y una arteriola seccionados transversalmente.
Las luces bronquiolares aparecen ocupadas, parcialmente, por restos celulares epiteliales y moco. El parénquima pulmonar que se encuentra en el campo presenta alveolos distendidos y enfisematosos (enfisema pulmonar).
Fig. 2.-Mucoviscidosis. Bronquiolo.
Los bronquiolos son las vías aéreas que poseen un calibre menor de un milímetro de diámetro y cuya pared no posee esqueleto cartilaginoso. El epitelio respiratorio que los tapiza es de tipo simple, cilíndrico y ciliado, y posee escasas células caliciformes ( éstas faltan a partir de los bronquiolos teminales). La capa de musculatura lisa es el detalle morfológico más característico y se dispone en espiral como en los bronquios.
En la fotografía, de este caso, se puede observar que el epitelio es de tipo alto, cilíndrico ciliado y seudoestratificado, con los núcleos localizados a diferentes alturas -similarmente a lo que sucede en el epitelio respiratorio que tapiza las vías respiratorias altas.
Nótese que el epitelio produce invaginaciones seudodiverticulares y crestas y que la capa muscular, teñida en rojo, localizada inmediatamente por debajo de la lámina basal del epitelio, es muy poco evidente. En la luz del bronquiolo se detectan restos mucocelulares aunque llama la atención la ausencia completa de células caliciformes en el epitelio de un bronquiolo de ese diámetro. Prof. Garfia.A
Fig.3.- Mucoviscidosis. Pulmón. Bronquiolo. Sección longitudinal.
Presenta las mismas características morfológicas que el mostrado en la fotografía anterior, especialmente, el escaso desarrollo de la capa muscular y la ausencia de células caliciformes en el epitelio. El epitelio presenta invaginaciones profundas que casi alcanzan a la lámina basal. Prof. Garfia.A
Fig.4.- Mucoviscidosis. Hígado. Pequeño aumento.
Las alteraciones en el hígado dependen de la duración de la enfermedad. En la fase crónica, el órgano puede presentar nódulos finos difusos, atribuibles a fibrosis y cicatrización. Dentro de los canalículos biliares y de los conductos mayores se puede descubrir bilis espesa -a veces también intrahepatocitaria. Al final de la enfermedad, la obstrucción de los conductos induce la aparición de una cirrosis biliar primaria.
Al examen macroscópico el hígado, de este caso, poseía color amarillento y era blando al tacto y untuoso al corte. El examen microscópico, a pequeño aumento, tal como muestra la fotografía, pone de manifiesto la intensa y extensa esteatosis hepatocelular que proporciona una imagen de hígado apolillado. Prof. Garfia.A
Fig.5.- Mucoviscidosis. Hígado. Detalle.
Mostrando un espacio porta en el centro de la fotografía y varios lobulillos adyacentes mostrando la severa esteatosis.
Prof. Garfia.A
Fig.6.-Mucoviscidosis. Hígado. Detalle del cambio graso hepatocitario.
En la imagen se observa una vena centrolobulillar rodeada por hepatocitos que presentan un cambio graso panlobulillar, morfológicamente de gota mediana y gruesa. Prof. Garfia.A
Fig.7.-Mucoviscidosis. Páncreas.
Las anomalías pancreáticas dependen de la gravedad y de la duración de la enfermedad. Al cronificarse la enfermedad el páncreas sufre atrofia progresiva. La glándula puede ser substituida por una masa pequeña de tejido fibroso , duro, de color blanquecino grisáceo.
En la fotografía se observa una moderada a marcada infiltración adiposa pancreática que produce atrofia del órgano. Prof. Garfia.A
Fig.8.-Mucoviscidosis. Páncreas. Detalle.
Que muestra el engrosamiento de los tabiques o septos inter e intralobulillares, teñidos de color verde con el tricrómico de Masson. Prof. Garfia.A
Fg.9.-Mucoviscidosis. Páncreas.
La fotografía pone de relieve la presencia de una fibrosis inter e intralobulillar, de grado marcado, así como la presencia de conductos intra e interlobulillares, que se encuentran dilatados, que contienen tapones de secreción proteinácea, fuertemente acidófila (color rojizo). Prof. Garfia.A
Fig.10.-Mucoviscidosis. Páncreas. Detalle de la Fig. 9.
Para mostrar el importante grado de fibrosis -que determina una atrofia de los acinos pncreáticos- así como la ectasia de conductos interlobulillares la existencia de los tapones de espeso moco proteináceo. Prof. Garfia.A
Fig.11.-Mucoviscidosis. Páncreas.
Detalle de la fibrosis y de la ectasia de conductos de pequeño y mediano calibre. Prof. Garfia.A
Fi.g.12.-Mucoviscidosis. Páncreas. Islote de Langerhans.
En la fotografía se observa la presencia de un islote de Langerhans, localizado en el ángulo inferior derecho.
Llama la atención que, en algunos lugares, las células de los islotes adoptan estuctura tubular cilíndrica y contienen, en su luz, cilindros de secreción proteinácea, de color rojo intenso (fuchsinófilos con la coloración tricrómica, como si hubiese tenido lugar una metaplasia glandular exocrina en el mismo seno de los islotes endocrinos). Parece que la respuesta tisular a la presencia de una secreción espesa, que no fluye fuera del páncreas, despertara la neoformación de conductos que ayudaran a dicha eliminación. Algo similar ocurre en el hígado: si se procede a la ligadura experimental de la vía biliar extrahepática, la respuesta tisular temprana consiste en la neoformación de conductillos biliares en los espacios porta (hiperplasia o aumento del número de conductillos biliares). Prof. Garfia.A
Fig.-13.-Mucoviscidosis. Páncreas.
Conducto de mediano calibre, cuya luz contiene restos celulares epiteliales. A la derecha presenta una evaginación tubular y a la izquierda, el epitelio presenta áreas de metaplasia escamosa. Prof. Garfia.A
Fig.14.-Mucoviscidosis.Páncreas.
Visión microscópica panorámica, a pequeño aumento, de un campo pancreático. En la fotografía se pueden observar las características microscópicas básicas de los cambios morfológicos pancreáticos: fibrosis, atrofia acinar, dilatación de conductos y de segmentos intercalares (epitelio cúbico claro), y presencia de tapones proteináceos de moco, ocluyentes, en la luz de conductos de diverso calibre. Prof. Garfia.A
Fig.15.-Mucoviscidosis.Rama subsegmentaria de arteria pulmonar.Trombo fibrino-plaquetario. Shock.
El pulmón mostraba áreas extensas de enfisema obstructivo.En numerosos campos microscópicos los bronquiolos se encontraban dilatados y ocluídos por tapones mucocelulares. En algunos bronquios subsegmentarios existía impactación de tapones mucosos.
En el compartimento vascular pulmonar se detectaron numerosos megacariocitos circulantes (capilares alveolares), y trombos fibrino-plaquetarios -como el que se muestra en la fotografía- signos morfológicos microscópicos de shock.
Prof. Garfia.A
XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
