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martes, 24 de marzo de 2009

23.-ANAFILAXIA FATAL TRAS ADMINISTRACIÓN DE AUTOVACUNA.Prof.Garfia.A



Histopatologia Forense Práctica
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23.-FATAL ANAPHYLAXIS DUE TO ADVERSE EFFECT OF ALLERGEN IMMUNOTHERAPY. 
REPORT OF A LEGAL CASE.

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23.-ANAFILAXIA FATAL TRAS ADMINISTRACION DE AUTOVACUNA DURANTE TRATAMIENTO DE DESENSIBILIZACION.
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Antecedentes patológicos
    Se trata de un varón, de 38 años de edad, con antecedentes de rinofaringitis de repetición, de etiología infecciosa. El padre y un hermano menor son alérgicos a la procaína y a los ácaros. El resto de los antecedentes patológicos, personales y familiares, sin interés.


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En el mes de Junio, por prescripción de su otorrinolaringólogo y como tratamiento de su patología infecciosa de las vías respiratorias altas, comienza a elaborarse una autovacuna elaborada a partir de Klebsiella ozaenae, germen predominante identificado en las muestras microbiológicas de la rinofaringe del paciente.


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La autovacuna se suministra en dos viales, uno denominado A (que contiene 5ml y una concentración de gérmenes de 700 millones/ml), y otro denominado B (que contiene la misma cantidad de solución, pero a una concentración de gérmenes de 1.400 millones/ml). 


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La pauta de vacunación recomendada fue la siguiente: administración de una dosis inicial de 0,10 ml del vial A, seguida de una administración semanal de dosis crecientes (0,25-0,50-0,75-1,0 y 1,0 ml), durante seis semanas. Posteriormente, a la 7ª semana, debía proseguir con la administración del contenido del vial B, dividido en 5 dosis, a una dosis mensual de 1,0 ml. En el caso que nos ocupa, la vacunación se efectuó hasta la administración de la cuarta dosis del vial B (mes de noviembre de ese mismo año en el que correspondía inyectar la última dosis; sin embargo, el paciente decidió no inyectarse durante el mes de Agosto - debido a la intensa reacción postvacunal que sufría con cada administración y al objeto de encontrase bien durante las vacaciones. 

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LA CRONOLOGÍA DE LA AUTOVACUNACIÓN FUE LA SIGUIENTE:

VIAL A................VIAL B
1ª Sem. May..0,10 ml.....Jul. 1 ml
2ª Sem. May. 0,20 ml.....Agos. 0 ml

3ª Sem. May..0,5 ml.......Sep. 1 ml

4ª Sem. May. 0,75 ml.....Oct. 1 ml

1ª Sem. Jun...1 ml.........Nov. 1 ml
(muerte)
2ª Sem. Jun...1 ml

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Respecto a los tiempos de latencia entre las dosis administradas y la muerte, fueron los siguientes:


DOSIS MES CANTIDAD VIAL
4.....MAYO.....1,60 ml..      A
2.....JUNIO.....2,0 ml....      A

0.....AGOS......0,0 ml..... --
1......SEP.........1,0 ml....     
B
1......OCT.....1,0 ml.......      B
1......NOV........1,0 ml...      B
(+)

Tiempos de latencia.-
Primera Dosis-Muerte: 6 Meses.
Ultima Dosis- Muerte: 2-3 Horas.
Dosis Total Administrada.- 3,60 ml vial A+ 3 ml Vial B= 6,60 ml.
Nº Total de Gérmenes.- 2.520+4.200 millones.


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INCIDENCIAS DURANTE EL TRATAMIENTO   
   
    Durante la pauta de administración del Vial B, en todas las ocasiones, se presentó una reacción postvacunal -de pocas horas de duración- que cursó con fiebre, malestar general y astenia, similar a un cuadro gripal, que obligaba a la ingesta de analgésicos. Al día siguiente de la administración de la tercera dosis del vial B, en el mes de Octubre, presentó un cuadro eruptivo sistémico que fue descrito por los familiares como un “salpullido”. El día del óbito recibió la cuarta dosis del Vial B, sobre las 7,30 de la tarde. A las 21,30 abandonó su trabajo, en el bar que regentaba, por presentar un cuadro de vómitos, escalofríos y malestar general, que trató con Paracetamol ®. Sobre las 11 de la noche fue encontrado inconsciente y cianótico por la esposa; trasladado al Hospital falleció a los pocos minutos de su ingreso.


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LA AUTOPSIA MÉDICO-LEGAL 
  Puso de manifiesto la existencia de un síndrome general asfíctico, con intensa congestión y cianosis facial, y livideces violáceas oscuras. En el examen interno se demostró una marcada congestión visceral, edema laríngeo y pulmonar, y equimosis subepicárdicas y subpleurales. La sangre era muy fluida y de color rojo oscuro. 
     Las lesiones histopatológicas más significativas se localizaron en laringe, pulmón e hígado. 
   En la laringe existía un marcado edema de los pliegues aritenoepiglóticos, con borramiento de los tubérculos cuneiforme y corniculado. Microscópicamente se demostró un intenso edema laríngeo, acompañado de exudación leucocitaria polimorfonuclear eosinófila. Los músculos intrínsecos de la laringe presentaban infiltración hemorrágica y necrosis focal de fibras musculares. En el pulmón existía congestión severa y edema alveolar masivo. Los bronquios y bronquiolos presentaban hiperplasia de células mucosas e hipertrofia de la musculatura bronquial. En algunos bronquios se detectaron tapones de moco conteniendo leucocitos eosinófilos y cristales de Charcot-Leyden. En algunas arteriolas pulmonares se encontraron trombos plaquetarios shock-dependientes. En el hígado existía una marcada lipofuscinosis centrolobulillar, indicativa de consumo habitual de fármacos, así como una importante leucostasis eosinofílica en los capilares sinusoides. El corazón presentaba una coronarioesclerosis discreta así como abundantes eosinófilos en las vénulas intramiocárdicas; en las cavidades cardiacas se localizaban trombos agónicos en los que el componente leucocitario estaba constituido, mayoritariamente, por leucocitos polimorfonucleares eosinófilos (intensa eosinofilia sanguínea).


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La IgE total fue de 40 UI/ml (se consideran significativas, en cadáveres, cifras superiores a las 100 UI/ ml; sin embargo, los valores postmortem no son determinantes debido a los fenómenos de putrefacción cadavérica y a la fijación de las Ig a los tejidos). No se pudo determinar la triptasa ni tampoco la IgE específica (al no disponerse de anticuerpos comerciales específicos).



HISTOPATOLOGÍA : RESULTADOS



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  EL DIAGNÓSTlCO POSTMORTEM DE 
                     ANAFILAXIA
    
Es difícil y se basa en los siguientes criterios:

1.-Historia clínica de hipersensibilidad pre-existente (asma bronquial, dermatitis atópica, etc) y/o la presencia de testigos en caso de picaduras de animales.
2.- Los hallazgos macro y microscópicos de la autopsia.
3.- Los resultados de los estudios inmunológicos (IgE total, IgE específica, triptasa).
4.- La exclusión de otras causas de muerte inesperada, súbita o diferida (más de 24 horas del comienzo de los síntomas).


LOS ANTECEDENTES

    Con respecto a los antecedentes del sujeto, en Medicina Legal, no siempre es fácil obtenerlos y/o son desconocidos por los familiares de la víctima, los amigos o el médico de familia. Por otro lado, aunque la presencia de testigos es un dato muy valioso, por ejemplo, en casos de picaduras de insectos, es frecuente que personas ajenas al mundo de la medicina establezcan relaciones causales directas o grados de certeza de Tipo I. ( Véase establecimiento de relaciones causales y grados de certeza en Histopatología Forense, en este mismo blog: nº 4).

TIEMPOS DE LATENCIA ENTRE EXPOSICIÓN Y SÍNTOMAS GRAVES SOSPECHOSOS. 

    Desde el punto de vista clínico, destaca el corto intervalo de tiempo acaecido entre la exposición al alérgeno y la aparición del shock, en la mayoría de los casos. En la revisión efectuada en la literatura, este intervalo se situó entre los 20 minutos y las dos horas y media del comienzo de los síntomas; la mayoría de las muertes ocurrieron antes de las cinco horas del acontecimiento desencadenante. En el caso que nos ocupa la muerte se produjo a las cuatro horas, aproximadamente, después de la inyección.
   Existen pocos estudios detallados, en la literatura, referente a sujetos fallecidos en el transcurso de un tratamiento de desensibilización con una autovacuna como el que nos ocupa.
  James y Austen (2), publicaron un caso fatal, de una serie de seis, que correspondía a un individuo de 56 años, de raza china, que murió cuarenta y cinco minutos después de la administración de la undécima dosis -de una serie de veintiuna- que le fue administrada como tratamiento desensibilizante por padecer una enfermedad del heno. La autopsia y el estudio anatomopatológico demostraron un edema de glotis severo, eosinofilia vascular, enfisema pulmonar agudo y fluidez sanguínea.

SÍNTOMAS GUÍA EN EL CUADRO DE  PRESENTACIÓN CLÍNICA.
     Generalmente, los síntomas guía detectados, en los casos descritos en la literatura, han sido: 

1.-DISNEA (INSUFICIENCIA RESPIRATORIA AGUDA) y/o
2.-COLAPSO CARDIOCIRCULATORIO (SHOCK).
   Las convulsiones y la cianosis (como expresión de .anoxia tisular), acompañados –a veces- de náuseas y vómitos, han sido también síntomas de presentación del cuadro clínico.
  Teóricamente, el cuadro clínico debería depender de los tejidos y/o órganos diana de la anafilaxia, teniendo en cuenta que los mediadores químicos liberados durante la reacción anafiláctica, en el hombre y en los animales (histamina, serotonina, triptasa), provocan una contracción de la musculatura lisa del árbol bronquial (broncoespasmo) y una dilatación vascular seguida de un aumento de la permeabilidad capilar (edema pulmonar y shock), entre otros efectos.
   En los humanos, aunque no existe un órgano o tejido diana, específico, “mordido por la reacción anafiláctica”, parece que el edema de la vía respiratoria superior (laringe) constituye, cuando se presenta, una característica única o específica. 


Los principales hallazgos patológicos descritos en cadáveres humanos, han sido: el edema laríngeo, el enfisema pulmonar, la congestión visceral y la pulmonar (que se suele acompañar de edema y de hemorragia alveolar (Garfia y col. 1998).
   Hay que tener en cuenta que los individuos que poseen  antecedentes de asma bronquial desencadenan, ante una reacción anafiláctica, un cuadro de insuficiencia respiratoria aguda (equivalente respiratorio del shock cardiocirculatorio cuya base morfológica es la puesta en marcha de un cuadro de asma agudo por hipersecreción bronquial y formación de tapones mucocelulares intrabronquiales, incluidos cristales de Charcot-Leyden y espirales de Curshmann, en el seno de aquellos, tal como sucede en un ataque agudo de asma fatal).
   Con respecto a las pruebas inmunológicas, la presencia de valores elevados de IgE específica, en el cadáver, sólo demuestra que el sujeto padecía una sensibilización previa, pero no que ésta haya sido la causa del fallecimiento. La histamina no es útil para el diagnóstico postmortem de una anafilaxia,  debido a su corta vida circulatoria y a que puede ser liberada, en los cadáveres, por los basófilos, aún en ausencia de anafilaxia. La triptasa y la proteína catiónica eosinofílica se encuentran elevadas en casos de anafilaxia.
     La triptasa es una proteasa que se encuentra en el interior de los gránulos secretorios de las células cebadas de los tejidos. Posee una vida media superior a la de la histamina y se encuentra elevada entre una y cuatro horas después de una anafilaxia no fatal. 
  Algunos autores (Yunginger y cols. 1991), encuentran niveles elevados en sueros de cadáveres que murieron a consecuencia de una reacción anafiláctica por picadura de insectos, de alimentos y/o de agentes terapéuticos o diagnósticos. Basándose en sus resultados recomiendan, en casos de sospecha de anafilaxia, recoger una o más muestras de suero antemortem -a ser posible- y postmortem, al objeto de cuantificar la triptasa y la IgE alérgeno específica. El suero debe ser congelado y almacenado a -20º C, hasta su posterior análisis. Las muestras de sangre obtenidas entre la primera y la tercera horas, después del comienzo de la reacción, son las mejores. El líquido pleural y el pericárdico no son adecuados. Se debe proceder, además, a efectuar una investigación retrospectiva y proceder a una interrogación de la familia, las amistades y los conocidos de la víctima, así como al médico de cabecera, al objeto de obtener información sobre la existencia de reacciones alérgicas previas.        Los restos alimenticios no consumidos, de aquellos que fueron ingeridos por la víctima poco antes del fallecimiento, deben ser recogidos al objeto de utilizarlos como reactivos para investigar IgE antialimentos o alérgenos específicos alimentarios capaces de provocar anafilaxia fatal. Finalmente, es necesario excluir otras causas de inesperada súbita, mediante el estudio del resto de las vísceras del sujeto.

EL DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
     
  El diagnóstico diferencial se tiene que establecer con las epiglotitis bacterianas fatales por Hemophilus influenza de tipo B, en los niños, y por H. influenza, S.pneumoniae, H. parainfluenzae y S. pyogenes, en el adulto; en niños y adolescentes las infecciones virales por el virus de Epstein-Barr pueden matar a través de un mecanismo obstructivo de la vía aérea superior por inflamación aguda, supurada o no, de las amígdalas y de la epiglotis (Véase Blog 123.B. Fotos 20 y 21).

Bibliografía.-
Prahlow JA y Barnard JJ. - Fatal Anaphylaxis Due to Fire Ant Stings. Amer J For Med Pathol 19(2): 137-142. 1998.
Bennet AT y Collins KA.- An Unusual Case of Anaphylaxis. Amer J For Med Pathol 22 (3):292-295.2001.
Byard RW. - Unexpected Death Due to Infectious Mononucleosis. J Forensic Sci 2002; 47(1); 202-204.
Edston E y Van Hage-Hamsten. – β-Tryptase measurements post-mortem in anaphylactic deaths and in controls. Forensic Sci Int 93 (1998) 135-142.
Fineschi V et al. - Fatal anaphylactic shock during a fluorescein angiography. Forensic Sci Int 100 (1999), 137-142.




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Foto 1.- Corresponde a un corte de una cuerda vocal teñido con Tricrómico de Masson. En el corte se puede observar el intenso edema, localizado en el corion de la mucosa laríngea (estrellas), en algunas zonas teñido intensamente de color rojo por la Fucsina Ponceau. En el seno de la musculatura intrínseca se observan fibras musculares, cortadas transversalmente (→), que se tiñen intensamente de rojo (degeneración o necrosis hialina). Prof.Garfia.A



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Foto 2. – Detalle de la cuerda vocal para mostrar el intenso edema, teñido de rojo, localizado en el corion de la mucosa (estrellas). Tricrómico de Masson. Prof. Garfia.A



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FOTOS 3 y 4.-Muestran fibras musculares necróticas pertenecientes a la musculatura intrínseca laríngea con importante edema intersticial. Prof.Garfia.A


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Fotos 5 y 6.- Pulmón. Los bronquios (B) intrapulmonares aparecen obstruidos por tapones de moco (TP) que contienen restos epiteliales, leucocitos eosinófilos y algunos cristales de Charcot-Leyden. La mucosa bronquial presenta una hiperplasia de células mucosas, y existe una hipertrofia discreta de la capa muscular. Tricrómico. Prof.Garfia.A



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Foto 7.- Pulmón. Arteriola de pequeño diámetro y vénula satélite que contienen trombos plaquetarios shock-dependientes (Tricrómico). Prof.Garfia.A


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Fotos 8 y 9.- Corazón. En la fotografía superior se muestra una venula (v) intramiocárdica conteniendo gran cantidad de leucocitos polimorfonucleares eosinófilos (flechas). La inferior corresponde a un detalle de la estructura de un trombo agónico localizado en la cavidad ventricular derecha. Prácticamente todo el componente leucocitario está constituido por polimorfonucleares eosinófilos (flechas). Hematoxilina-eosina-floxina 400x.



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Foto 10.- Corresponde a un corte de hígado teñido con hematoxilina-eosina-floxina.En el seno de los capilares sinusoides se encuentran numerosos focos constituidos por leucocitos polimorfonucleares eosinófilos (¿microgranulomas?) que parecen encontrarse afectados por un crecimiento clónico expansivo que distiende la pared sinusoidal, concéntricamente. 400x.